- Una proteína de las células tumorales sirve de marca para las defensas
- El sistema defensivo interviene activamente frenando el desarrollo cancerígeno
- La quimioterapia actúa en función de ese mecanismo defensivo del organismo
- Analizando el tumor, se podría conocer qué pacientes responderán a la 'quimio'
¿Qué pacientes van a responder al tratamiento? ¿Cuál es el mejor fármaco para tratar un tumor? ¿Qué se puede hacer además de dar quimioterapia? A cualquier oncólogo le gustaría tener respuesta a éstas y otras muchas preguntas. Aunque cada vez se va conociendo mejor qué ocurre en el cuerpo humano cuando un tumor se desarrolla, todavía queda mucho por averiguar para que los tratamientos tengan éxito en todos los casos. Un estudio, publicado en 'Science', da un paso hacia un mayor conocimiento de estos procesos y revela un nuevo mecanismo del sistema inmunológico clave para el control natural del cáncer y la respuesta a la quimioterapia.
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Para que una célula sea cancerígena deben darse varios pasos. Uno de ellos es la tetraploidización, un nombre complejo para un proceso fácil de describir y que consiste en la multiplicación del ADN en el núcleo de la célula, es decir, las células cancerígenas tienen un núcleo más grande porque en su interior hay mayor contenido genético. Este hecho es fundamental para la diversidad de los tumores malignos, y genera cambios en el interior de la célula que se traducen en una 'marca' en su superficie.
Lo que ha descubierto un equipo internacional dirigido por el doctor Guido Kroemer, del Instituto Gustave Roussy y de la Universidad de Paris Descartes, junto con varios colaboradores españoles –incluyendo a Laura Senovilla, primera autora del artículo, y a Carlos López-Otín, del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo-, es de qué manera esos cambios son detectados por el sistema inmunológico o defensivo del cuerpo humano.
Si vamos al detalle, habría que decir que esos cambios que se traducen en una 'marca' se originan en el retículo endoplasmático, un orgánulo que hay en el interior de la célula que sufre un proceso de estrés. Al encontrarse con un núcleo aumentado, el retículo envía una proteína denominada calreticulina, la 'marca', a la superficie o membrana celular. La 'marca' de la célula no pasa desapercibida por el sistema defensivo del cuerpo que la reconoce enviando macrófagos y células dendríticas para eliminarlas. Esto constituye un mecanismo fundamental de la vigilancia natural contra el cáncer.
Pero en su estudio, el equipo hispano-francés ha ido más allá. Al analizar muestras de tejidos tumorales de roedores vieron que las células cancerígenas proliferaban en aquellos ratones con un sistema inmunológico deprimido. Sin embargo, cuando las células tetraploides fueron inyectadas en roedores con un sistema defensivo competente, la aparición de tumores fue más tardía.
En esas muestras de tejido, los investigadores midieron el tamaño de los núcleos de las células, el estrés del retículo endoplasmático y la presencia de células defensivas o linfocitos T (reguladores y citotóxicos). Observaron que aquellas pacientes en las que la quimioterapia era efectiva tenían una infiltración de linfocitos T citotóxicos en la primera etapa y una reducción del tamaño nuclear de las células tumorales.
"Lo que hemos visto es que con el primer ciclo ya cambia el infiltrado del sistema inmunológico, permitiendo predecir la efectividad del tratamiento. Podemos saber qué pacientes van a responder a la quimioterapia y cuáles no", explica a ELMUNDO.es Guido Kroemer. Además, Kroemer y su equipo han detectado que "la respuesta positiva está ligada a la desaparición de las células con núcleo aumentado y de las células estresadas".
En otras palabras, ese mecanismo detectado ahora podría servir para predecir la respuesta a la quimioterapia y no sólo eso, apunta Kroemer, también "es una prueba más de la hipótesis en la que estamos trabajando y que establece que para que un tratamiento anticanceroso tenga éxito debe presentar una respuesta inmunológica que permita controlar las células malignas y que prolongue su efecto más allá. Con otras palabras, la quimioterapia actúa no sólo directamente sobre las células tumorales sino también indirectamente a través del sistema inmunológico", porque provoca un estrés y, finalmente, una muerte celular, dejando 'marcas', que abocan al reconocimiento por parte de la defensas.
En definitiva, para conseguir un buen resultado frente al cáncer habrá que seleccionar bien el medicamento, diagnosticar el tumor y explorar el funcionamiento del sistema inmunológico, es decir, determinar todos los parámetros que condicionan la respuesta terapéutica. "Actualmente, no se toman en cuenta las características inmunológicas, lo cual constituye un error, ya que éstas se podrían optimizar mediante intervenciones terapéuticas adecuadas", concluye Kroemer.
Para Marisol Soengas, directora del Programa de Patología Molecular del Centro Nacional de Oncología (CNIO) en Madrid, "el artículo es ciertamente interesante, porque describe un mecanismo por el cual alteraciones clásicas en tumores relacionadas con aumento en el número de copias cromosómicas [hiperploidía o tetraploidía], activa una respuesta protectora del sistema inmune (al menos en modelos animales). Estos resultados abren la posibilidad a futuros estudios histológicos en humanos (por ejemplo, para análisis de biomarcadores de progresión tumoral)".
Sin embargo, esta especialista señala un punto flaco de este estudio, "el aspecto más limitado de este trabajo es su validación en tumores humanos. La mayor parte de estos tumores presenta poliploidía y aumento de estrés del retículo endoplásmico, sin embargo, al contrario que los sistemas experimentales de este artículo, algunos de estos tumores inhiben o evitan el reconocimiento y degradación por el sistema inmune. Y no consigue explicar el porqué de este hecho".
En un artículo de opinión que acompaña al estudio, también publicado en 'Science', Maurizio Zanetti y Navin Mahadevan, del laboratorio de Inmunología de la Universidad de California (EEUU), señalan que los resultados "expanden nuestro conocimiento sobre la compleja relación entre las células cancerígenas y el sistema inmunológico. Sin embargo, esto debe integrarse dentro de un contexto mayor que interrelaciona el tumor y el sistema inmunológico. Como Platón elaboró en sus diálogos 'Timaeus', el universo formado a través del orden emerge del caos. Parece que la conexión entre la vigilancia inmunológica y el caos cromosómico sigue este principio".
FUENTE
Lo que ha descubierto un equipo internacional dirigido por el doctor Guido Kroemer, del Instituto Gustave Roussy y de la Universidad de Paris Descartes, junto con varios colaboradores españoles –incluyendo a Laura Senovilla, primera autora del artículo, y a Carlos López-Otín, del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo-, es de qué manera esos cambios son detectados por el sistema inmunológico o defensivo del cuerpo humano.
Si vamos al detalle, habría que decir que esos cambios que se traducen en una 'marca' se originan en el retículo endoplasmático, un orgánulo que hay en el interior de la célula que sufre un proceso de estrés. Al encontrarse con un núcleo aumentado, el retículo envía una proteína denominada calreticulina, la 'marca', a la superficie o membrana celular. La 'marca' de la célula no pasa desapercibida por el sistema defensivo del cuerpo que la reconoce enviando macrófagos y células dendríticas para eliminarlas. Esto constituye un mecanismo fundamental de la vigilancia natural contra el cáncer.
Pero en su estudio, el equipo hispano-francés ha ido más allá. Al analizar muestras de tejidos tumorales de roedores vieron que las células cancerígenas proliferaban en aquellos ratones con un sistema inmunológico deprimido. Sin embargo, cuando las células tetraploides fueron inyectadas en roedores con un sistema defensivo competente, la aparición de tumores fue más tardía.
En tejidos de pacientes
Además, los investigadores analizaron los tejidos de 60 mujeres con un cáncer de mama localmente avanzado, para el que necesitaban un tratamiento de quimioterapia previo a la cirugía. Se compararon los tumores en el momento del diagnóstico, después de un primer ciclo de 'quimio' y en el momento de la cirugía, tras seis ciclos de tratamiento.En esas muestras de tejido, los investigadores midieron el tamaño de los núcleos de las células, el estrés del retículo endoplasmático y la presencia de células defensivas o linfocitos T (reguladores y citotóxicos). Observaron que aquellas pacientes en las que la quimioterapia era efectiva tenían una infiltración de linfocitos T citotóxicos en la primera etapa y una reducción del tamaño nuclear de las células tumorales.
"Lo que hemos visto es que con el primer ciclo ya cambia el infiltrado del sistema inmunológico, permitiendo predecir la efectividad del tratamiento. Podemos saber qué pacientes van a responder a la quimioterapia y cuáles no", explica a ELMUNDO.es Guido Kroemer. Además, Kroemer y su equipo han detectado que "la respuesta positiva está ligada a la desaparición de las células con núcleo aumentado y de las células estresadas".
En otras palabras, ese mecanismo detectado ahora podría servir para predecir la respuesta a la quimioterapia y no sólo eso, apunta Kroemer, también "es una prueba más de la hipótesis en la que estamos trabajando y que establece que para que un tratamiento anticanceroso tenga éxito debe presentar una respuesta inmunológica que permita controlar las células malignas y que prolongue su efecto más allá. Con otras palabras, la quimioterapia actúa no sólo directamente sobre las células tumorales sino también indirectamente a través del sistema inmunológico", porque provoca un estrés y, finalmente, una muerte celular, dejando 'marcas', que abocan al reconocimiento por parte de la defensas.
Posibilidades y limitaciones
De esta manera, Kroemer apunta los pasos futuros que este hallazgo podría establecer: "Entre las múltiples quimioterapias hay que seleccionar preferiblemente aquellas que son capaces de inducir un tipo de muerte celular que sí estimule el sistema inmune. Para más inri, los tumores intentan escaparse del control inmunitario suprimiendo los mecanismos de estrés [las marcas] que los hacen reconocibles por el sistema inmune. Esta estrategia evasiva de las células cancerígenas podría contrarrestarse con otras medidas terapéuticas, por ejemplo administrando moléculas que induzcan el estrés endoplasmático necesario para la respuesta inmune. Sin embargo, hemos detectado que algunas pacientes están afectadas por fallos genéticos que reducen la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y destruir las células tumorales. Todo esto habrá que tenerlo en cuenta".En definitiva, para conseguir un buen resultado frente al cáncer habrá que seleccionar bien el medicamento, diagnosticar el tumor y explorar el funcionamiento del sistema inmunológico, es decir, determinar todos los parámetros que condicionan la respuesta terapéutica. "Actualmente, no se toman en cuenta las características inmunológicas, lo cual constituye un error, ya que éstas se podrían optimizar mediante intervenciones terapéuticas adecuadas", concluye Kroemer.
Para Marisol Soengas, directora del Programa de Patología Molecular del Centro Nacional de Oncología (CNIO) en Madrid, "el artículo es ciertamente interesante, porque describe un mecanismo por el cual alteraciones clásicas en tumores relacionadas con aumento en el número de copias cromosómicas [hiperploidía o tetraploidía], activa una respuesta protectora del sistema inmune (al menos en modelos animales). Estos resultados abren la posibilidad a futuros estudios histológicos en humanos (por ejemplo, para análisis de biomarcadores de progresión tumoral)".
Sin embargo, esta especialista señala un punto flaco de este estudio, "el aspecto más limitado de este trabajo es su validación en tumores humanos. La mayor parte de estos tumores presenta poliploidía y aumento de estrés del retículo endoplásmico, sin embargo, al contrario que los sistemas experimentales de este artículo, algunos de estos tumores inhiben o evitan el reconocimiento y degradación por el sistema inmune. Y no consigue explicar el porqué de este hecho".
En un artículo de opinión que acompaña al estudio, también publicado en 'Science', Maurizio Zanetti y Navin Mahadevan, del laboratorio de Inmunología de la Universidad de California (EEUU), señalan que los resultados "expanden nuestro conocimiento sobre la compleja relación entre las células cancerígenas y el sistema inmunológico. Sin embargo, esto debe integrarse dentro de un contexto mayor que interrelaciona el tumor y el sistema inmunológico. Como Platón elaboró en sus diálogos 'Timaeus', el universo formado a través del orden emerge del caos. Parece que la conexión entre la vigilancia inmunológica y el caos cromosómico sigue este principio".
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